咖啡因：一种安全有效的运动表现提升刺激剂

1.2 咖啡因的有效使用剂量

对于成年人来讲，每天500 mg的一般使用剂量远低于每天10 g的致毒剂量，加拿大卫生部则建议成年人每天摄入量不超过400 mg，对于12岁以下青少年，每天摄入咖啡因每千克体重不超过2.5 mg。运动员使用咖啡因一般分为3种剂量等级，很多运动员使用咖啡因尿液中残留量高达12 µg·mL -1 ，这相当于在短时期每千克体重需要摄入10~13 mg咖啡因，对于1名70 kg运动员来讲，这相当于需要摄入700~900 mg或者喝5~7杯咖啡，但有研究认为这个剂量有一定的副作用，包括肠胃不适、紧张、精神错乱、注意力无法集中和失眠等；中等剂量为每千克体重摄入5~6 mg咖啡因，在咖啡因发挥促力作用的同时副作用也减少；但研究发现，在较低剂量摄入每千克体重3 mg咖啡因时（70 kg运动员摄入200 mg咖啡因），促力作用依然存在，但使用者的心率、儿茶酚胺、乳酸、游离脂肪酸和甘油浓度都没有变化，推测较低剂量摄入咖啡因的促力作用可能是直接作用于中枢神经系统而起作用的 [4-5] 。

1.3 咖啡因在中枢可能通过拮抗腺苷受体发挥作用

摄入中高浓度的咖啡因可能同时通过外周和中枢起到促力抗疲劳的作用，但当摄入每千克体重小于3 mg咖啡因时，外周各生理指标保持不变的同时，咖啡因可能通过直接作用于中枢拮抗腺苷受体而起到促力作用。Davis等研究者将咖啡因直接注射入大脑后观察对跑台运动至力竭大鼠运动能力的影响时发现，只注射了生理盐水做安慰剂的大鼠力竭时间为80 min，注射咖啡因组力竭时间为120 min，腺苷受体激动剂组力竭时间仅为25 min，而将咖啡因和腺苷受体激动剂一起注射后大鼠力竭时间与安慰剂组没有差异；而将同样的干预通过腹腔注射后，干预对运动能力没有影响。该研究表明，在CNS以200μg每只大鼠的剂量（0.6 mg/kg体重）使用咖啡因可以增加跑台运动大鼠跑步到疲劳的时间50%，该剂量远小于外周有效剂量（6 mg/kg体重），而相同剂量用于外周是无效的，这表明其延缓疲劳的作用主要是依靠中枢机制，至少部分是因为拮抗了腺苷受体 [6] 。另有研究证明咖啡因对于A 2A 受体敲除小鼠无效。这部分可以推测A 2A 受体可能在运动疲劳的预防方面有着重要作用。

2 腺苷代谢及其受体分类

2.1 体内腺苷产生、代谢和转运途径

腺苷是一种关于中枢神经兴奋性和突触传递的内源性抑制性调质，主要在能量消耗过程中由三磷酸腺苷（ATP）降解形成，ATP分别脱去高能磷酸后依次转变成ADP和AMP，最后脱去磷酸降解为腺苷。体内腺苷浓度增加主要受ATP代谢调控，ATP分解增加导致腺苷浓度的增加 [7] 。运动时，随着ATP保障肌肉的收缩被大量消耗，腺苷浓度在工作肌和血液中均增加，但腺苷半衰期较短，可被腺苷脱氨酶快速分解，部分也可以被回收到细胞内再次磷酸化后维持胞内ATP水平。

虽然运动过程中大脑腺苷的产生尚未见直接测得，但已有研究证实腺苷会在缺血缺氧条件下增加。在中枢神经系统内，胞内腺苷主要由AMP降解产生，AMP通过双向核苷转运蛋白或者在胞外直接由核苷代谢生成。胞内c-AMP在c-AMP磷酸二酯酶（PDE）的作用下转化为5’-AMP，然后在5’核苷酶的作用下脱磷酸变成腺苷 [8] 。纹状体胞外腺苷主要来自于胞内腺苷和cAMP被磷酸二酯酶代谢的产物，所以腺苷可由激活细胞（高ATP消耗）和细胞积累cAMP（受体的刺激和AC正相关）所产生。

生理情况下，腺苷通过和其受体结合，在血流量调节、神经元兴奋性抑制和大脑的突触间传递等方面起着重要作用，可抑制Glu、DA等很多兴奋性神经递质的释放，起降低唤醒、增加睡眠，抑制自发行为活动等作用。

2.2 腺苷受体分类及功能

腺苷作为神经调质，在中枢广泛存在，有4种受体，均属于G蛋白偶联受体，包括A 1 、A 2A 、A 2B 和A 3 ，除A 2A 较集中的表达在纹状体外，其余3种在脑中有较广泛的分布。腺苷在中枢神经系统内，主要与调节睡眠和觉醒、走动行为、伤害性感受、降低敏感性、神经保护功能、药物成瘾等有关 [9] 。在生理条件下，腺苷可以通过激活A 2A 受体发挥作用，缺血缺氧等条件下则可与不同受体结合发挥更多作用：分别激活突触前、后A 1 受体，通过抑制Ca 2+ 内流减少谷氨酸（Glu）的释放或促进K + 离子外流降低神经元兴奋性 [10，11] ，也可帮助恢复胆碱能系统功能 [12] ，促进神经营养因子释放 [13] 等。但如果缺血缺氧等损伤持续，A 2A 受体则被过度激活，抑制上述效应而加重脑内损伤 [14] 。胞外ATP和腺苷同时具有促细胞坏死和凋亡的双重作用，推测A 1 和A 2A 受体亚型均与腺苷的细胞毒作用有关 [15] 。

A 2A 在纹状体中分布最高，特别是局限在纹状体中等棘状神经元（MSNs）向苍白球外侧部（GPe）的表达有多巴胺D 2 受体（D 2 DA）、兴奋后释放脑啡肽（ENK）的GABA能投射神经元上。在分子层面，A 1 主要与Gi/Go蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性；A 2A 则与Gs蛋白偶联，增加AC活性，兴奋神经元活动，拮抗DA通过D 2 受体对AC的抑制。此外，因为A 2A 受体集中表达于纹状体苍白球神经元树突棘的谷氨酸能突触附近，而DA能的传入从树突棘的颈部调节位于头部的谷氨酸能突触，因此，腺苷和多巴胺还可共同调节纹状体谷氨酸的释放，在对纹状体GABA能投射神经元的输出上具有重要作用，这可能提供了腺苷和多巴胺调节运动的解剖生理基础 [16] 。

3运动疲劳的可能机制研究进展

运动疲劳按其产生性质可分为生理疲劳和心理疲劳。生理疲劳最终表现为随着时间延长产生最大力量能力下降的现象 [31] 。人体动作的发起始于大脑运动皮层对相关运动神经元的激活，经过神经骨骼肌接头将这种神经冲动传至骨骼肌，通过兴奋收缩耦联引起骨骼肌收缩。肌肉力量或者力量产生能力的下降可以源于神经轴突的不同层次，或者是源于从运动皮层、脊髓到神经肌肉接头、肌膜或者是新陈代谢等层面。如果中枢不能有效最大激活，对骨骼肌发放的运动冲动不够强烈，骨骼肌纤维不能充分被募集，收缩能力下降，肌肉输出功率降低，学者将此总结为疲劳的中枢机制 [32-33] 。现有研究推测疲劳的中枢机制与基底神经节各核团能否正常行使其功能密切相关 [34] 。

基底神经节包括纹状体（Str）、苍白球外侧部（GPe）、苍白球内侧部/黑质网状部（GPi/SNr）复合体、黑质致密部（SNc）及丘脑底核（STN）等五个主要核团。现有研究证实，基底神经节可通过直接通路和间接通路整合和处理来自皮层的信息，与运动控制、运动学习、运动动机、奖赏、功能和行为的执行等密切相关 [35-36] ，在运动调控中起着非常重要的作用。直接通路(directpathway)由皮层（Cx）–Str–GPi/SNr–VA/VL–Cx组成，经过核团之间级联放大对发往皮层的冲动起兴奋作用，间接通路(indirect pathway)由Cx –Str–GPe–STN–GPi/SNr–VA/VL–-Cx组成，经过级联效应对发往皮层的冲动起抑制作用[37]。起始于黑质致密部的多巴胺能神经元通过和不同受体亚型结合，对起动作抑制作用的间接通路抑制，而对易化动作的直接通路进行兴奋，进而稳定、平衡调控动作冲动的发放 [38] 。

中枢神经系统内DA受体可分为D 1 样（D 1 和D 5 受体）或D 2 样（D 2 ，D 3 和D 4 ） [39] 。利用细菌人工染色体小鼠，可以清楚地显示表达D 1 和D 2 受体的MSNs在形态学和树突兴奋性方面的差别 [40-41] 。D 1 受体富集于投向直接通路的MSNs，起兴奋作用；而D 2 受体主要定位于间接通路MSNs，有抑制效果。DA通过这两种受体调节两条通路的平衡。因此，纹状体内DA水平较高导致基底神经节目标区域的去抑制，反之，低浓度的DA水平导致对目标区域的较强的抑制，后面这种情形常见于帕金森病，与运动迟缓和运动功能减退密切相关 [41] 。

事实上，DA和运动疲劳的关系也一直是学界研究的热点。现有研究更多是支持疲劳时DA作用减弱和受阻，酪氨酸羟化酶等DA合成酶活性减弱，受体表达下调或/和受体结合后信号通路转导受阻，而纹状体是DA发生变化的主要脑区[42-43]。

纹状体从解剖功能上可分为背侧和腹侧，背侧纹状体和运动发起等密切相关，腹侧纹状体却和动机、奖赏等关系更为密切，后者是心理疲劳的中枢机制之一。起自中脑腹侧被盖部（VTA）的多巴胺神经元投射到伏隔核，兴奋时伏隔核释放的多巴胺增加，腹侧纹状体被激活，产生运动动机 [44] 。研究也支持心理疲劳时相关脑区DA生成减少，与此相关的奖赏效应以及运动动机的产生下降 [45-46]，人体进行运动的愉悦感下降，产生倦怠意识，对疼痛的敏感性加强，而这也是心理疲劳产生的主要神经生理机制。有研究者认为，中枢疲劳无法使提供注意力集中，后者通常完成在自主自愿努力，系列运动或认知任务的执行和感觉输入之间的自动连接。这被认为是中枢疲劳的典型特征，与基底神经节的非运动功能的失调有关[47]。

在外周层面，随着运动的进行，能源物质被消耗，肌肉中乳酸等代谢产物堆积，H + 生成增多，血浆pH下降，阻碍神经-肌肉接点处兴奋的传递，降低Ca 2+ 与肌钙蛋白结合等都可能使机体运动能力降低。Na + -K + -ATP酶活性下降导致肌细胞兴奋性下降，粗细肌丝构成蛋白发生微细损伤，肌浆网对Ca 2+ 的再摄取能力和转运能力均下降，Ca 2+ -Mg 2+ -ATP酶的活性下降。胞内Mg 2+ 可调节胞浆中Ca 2+ 的浓度。疲劳时ATP大量消耗，胞内Mg 2+ -ATP减少，而游离Mg 2+ 增多，外流致线粒体内Mg 2+ 浓度下降，ATP生成过程受阻，更加重胞内Ca 2+ 代谢的紊乱，这种恶性循环是导致骨骼肌收缩能力下降的主要因素。

4咖啡因和腺苷受体延缓运动疲劳的可能机制

咖啡因是腺苷A 1 和A 2A 的非特异性拮抗剂，诸多研究已经证明，咖啡因对人类和实验动物都有延缓疲劳的作用，在中到大剂量使用咖啡因（3~9 mg/kg体重）时，大强度跑步或自行车运动至疲劳的时间可以增加20%~50%。另外，咖啡因对高强度运动，包括足球和橄榄球等需要持续很长时间的间歇运动团队项目都有益处 [48-49] ，其机制可能涉及中枢和外周两个层面，但主要可能作用于中枢 [50] 。

4.1 咖啡因及腺苷受体延缓疲劳的中枢机制

运动冲动的发起和运动动机的产生都与DA关系密切。中枢内腺苷的产生可以抑制大脑兴奋性神经递质特别是DA的释放，降低DA、Ach合成 [51-52] 。DA浓度的降低伴随着5-羟色胺（5-HT）的增加，使脑中5-HT/DA增加，这与运动导致的中枢疲劳直接相关 [53] 。另外，这些神经递质还与警惕、清醒和警觉等功能密切相关 [54] 。因此腺苷在中枢疲劳中扮演重要角色。纹状体包括新纹状体和伏隔核都有密集的腺苷A 2A 受体和多巴胺D 2 受体，前者与运动功能关系密切，而后者与行为激活和努力相关的行为过程关系密切 [55] 。这提示咖啡因从运动冲动的发起和动机的产生两方面都将通过阻断腺苷受体而建立起一个多巴胺能的驱动 [56] 。

最近的研究发现腺苷A 2A 受体和多巴胺D 2 受体可以形成二聚体从而影响后者的信号通路，当中枢腺苷产生增多时，会干扰DA对基底神经节到皮层间接通路的抑制作用，导致纹状体神经元兴奋性增强，致使间接通路不能去抑制而传导至皮层的运动冲动不足引发疲劳，而咖啡因则通过对间接通路去抑制而继续发放运动冲动 [57-58] 。

DARPP-32是纹状体内包括腺苷、DA等各种神经递质信号转导过程中的整合因子，腺苷、DA等均可以通过与受体结合影响DARPP-32不同氨基酸残基的磷酸化而发挥不同的调节功能。有研究证实大鼠在力竭运动过程中，A 2A R和D 2 DR是通过调节Thr34-DARPP-32磷酸化程度而发挥对运动疲劳的调控作用；运动至力竭时A 2A R和D 2 DR调节作用异常，导致纹状体神经元兴奋性异常，使基底神经节对皮层的驱动不足引起疲劳 [59] 。当腺苷通过A 2A 受体刺激AC导致cAMP生成增多，进一步加强由腺苷通过cAMP/PKA级联激活的下游靶蛋白磷酸化；而咖啡因通过阻断A 2A 受体，减低cAMP产生，降低PKA的活性，这可依次减弱Thr34-DARPP-32的磷酸化，增加Thr75-DARPP-32的磷酸化，去放大cAMP/PKA通路的抑制作用 [60] ，最终诱导奖赏和行为敏化 [61] 。这从信号通路层面为咖啡因促力抗运动疲劳提供了证据。

4.2 咖啡因及腺苷受体延缓疲劳的外周机制

当运动开始后，肌肉工作消耗糖原使ATP消耗增加，细胞内腺苷生成增多，与脂肪细胞上的受体结合，降低脂肪酶的活性，抑制脂肪动员。此时，肌肉只能更多依靠消耗肌糖原满足能量需求，肌糖原降低会使肌肉收缩效能下降。脂肪动员的限速酶对肾上腺素等激素十分敏感，咖啡因的摄入增加了肾上腺素和去甲肾上腺素的含量，因此使脂肪动员加快，导致运动开始后血浆中游离脂肪酸（FFA）增多，使机体对脂肪的利用增加，有效节省糖原，而使贮备有限的糖原服务于运动的后半程，从而延缓疲劳的发生。在一项研究中，受试自行车运动员需要完成2 h的等速自行车训练，但接受3种干预方式，分别为咖啡因、葡萄糖聚合物和安慰剂，共计500 mg咖啡因一半在运动开始前1 h摄入，其余在运动开始前15 min分剂量服用，结果发现，咖啡因组运动能力比对照组高了7.4%，比服糖组高了5.3%，运动2 h后咖啡因组脂肪氧化显著高于其余2组。而脂肪氧化是大强度耐力项目维持最后1 h运动的主要能源，这可能是咖啡因提高运动能力的另一机制，此外，服用咖啡因血浆FFA水平高于对照组30% [70] 。另有研究证实优秀耐力运动员在急性摄入咖啡因后能耗和脂肪氧化增幅都大于相应递增的工作负荷[71]。这说明咖啡因除了主要通过中枢神经系统起作用之外，还可以影响运动中能量底物的利用率，在运动前或运动期间摄入咖啡因可以减少对糖原的依赖，增加对FFA的利用。另一研究也证实当运动员摄入5 mg/kg咖啡因后，在踩蹬功率自行车的腿肌肉内脂肪氧化显著增加，在以80%VO 2 max蹬踏至力竭时，摄入9 mg/kg咖啡因后运动开始肝糖原分解减少，说明咖啡因可以增加运动开始后肌肉内外对脂肪的依赖 [2] 。其他研究还显示咖啡因可以通过增加静息肌肉中乙酰辅酶A和柠檬酸盐的浓度而抑制糖原分解，通过抑制磷酸二脂酶提高运动时肌肉中cAMP的含量，作为胞内信号转导重要的第二信使，cAMP的提高可以促进新陈代谢，推测这也是咖啡因增力作用的机制之一 [72] 。

咖啡因还可以通过激活Na + -K + -ATP酶活性、降低运动时活性氧和活性氮的水平降低老年大鼠的记忆损伤 [73] ，而这同样是运动时疲劳产生的原因。

另外，机体基础代谢和交感神经活性和血浆中去甲肾上腺素密切相关，增强交感神经活性可以刺激脂肪分解，增加基础代谢率 [74] 。研究发现，正常体重的健康男性，摄入50 mg的咖啡因，即使不运动，也可以在摄入后30 min内发现静息能耗显著增高，并至少持续4 h，使每日静息总能耗增加6% [75] 。交感神经兴奋还可以促进呼吸道扩张、提高心脏输出能力，扩张血管加强组织新陈代谢，从而增强力量和增加反应速度。

腺苷A1受体存在于交感神经支配的靶器官中，腺苷通过和A1受体作用结合而拮抗β-AR激动剂产生抗肾上腺素能作用，也可以通过抑制Ach的释放而阻断突触后Ca 2+ 内流。Ca 2+ 是骨骼肌收缩的始动因素，咖啡因在肌肉收缩初期，可通过增加肌浆网Ca 2+ 的释放量，抑制肌浆网对Ca 2+ 的重摄取而延长肌肉收缩活动的持续时间，使Ca 2+ 更利于和肌钙蛋白结合而有利于横纹肌进行兴奋收缩耦联，咖啡因还可能通过作用于兰尼碱受体（RyR）而影响Ca 2+ 通道，促进Ca 2+ 的释放。此外，咖啡因还可以激活Na + -K + -ATP酶，帮助肌肉兴奋后尽快复原到静息状态以进入下一个收缩周期，而增加兴奋收缩耦联 [76-77] 。

中高强度运动时，伴随着肌肉持续收缩，粗细肌丝收缩蛋白出现微小损失并引发炎症产生痛感，咖啡因（6 mg/kg）可能通过增加进行2 h65% VO 2 peak后紧接高强度冲刺跑运动员血浆β内啡肽浓度，而减轻大强度运动引发的肌肉不适感和疼痛感 [78] ，特别是对于铁人三项等对于耐力和强度都有很高要求的项目更为有效 [79] ，有学者通过测试60% VO 2 peak的30 min自行车试验期间，发现分别服用5和10 mg/kg咖啡因可以降低男女被试的肌肉疼痛强度和主观用力感觉（RPE）评分 [22] 。咖啡因还可以通过调整神经肌肉接头的功能而增强骨骼肌收缩性能 [23] ，原因可能是咖啡因可通过增加脑干区5-HT的浓度，通过向脊髓运动神经元发放兴奋性投射，增加骨骼肌运动单位的自我持续放电维持其兴奋性而延缓肌肉疲劳 [80-81] 。

有研究证实，摄入咖啡因(4 mg/kg)可以提高中等缺氧情况下高强度自行车运动员力竭时间12%，推测原因可能是咖啡因降低了对努力的感知，虽然并没有真正降低肌肉疲劳 [82] 。

5 咖啡因使用对运动的可能不利影响的担忧没有充分证据

尽管咖啡因因为促进运动能力而被广泛使用，但也有置疑的研究提出，咖啡因特别是在高温情况下使用可能会造成尿液增多而破坏体液平衡，因此，有建议军事人员和高温中作业人员应该避免饮用含有咖啡因的饮料 [83] ，特别是摄入咖啡因大于300 mg时会使尿容量急剧增加 [84] 。但最近的一项关于运动中使用咖啡因与尿液生成关系的meta的文章中，研究者在分析咖啡因注射和尿液增加的效应量的16项研究后认为，咖啡因所产生的轻微利尿作用可能会被运动所抵消，因此，担心使用咖啡因尤其是运动前注射咖啡因造成体液流失的理由不充分，认为咖啡因对于运动员、健身爱好者、还是工人或者军人都是一种安全的强力剂，可以放心使用而不必担心因此造成的体液流失 [85] ，也有更多相关研究持这一结论 [86] 。基于这些研究，在医学食品和膳食营养委员会专为军事营养研究的研究所为军人制定的2001版报告中推荐150 mg的咖啡因摄入可增强身体的耐力和体能。

6 小结与展望

咖啡因自从被移出兴奋剂名单后，被运动员特别是从事耐力、球类团体项目等广泛使用。现在认为，咖啡因促力抗疲劳作用的主要机制可能是通过阻断腺苷受体而发挥的，在中枢，咖啡因通过腺苷调节多巴胺能信号通路，从激活运动神经元驱动运动和保持运动动机方面增加运动能力；在外周，咖啡因通过拮抗腺苷受体，增加交感神经活性，降低肌肉疼痛感，增强脂肪酸氧化、节约糖原等延缓运动疲劳。虽然咖啡因的促力机制仍不完全清楚，甚至有争议，但在健康中国背景下，全民健身运动越来越受到重视时，继续研究咖啡因的促力机制以及安全有效使用方法，无论对竞技体育、群众体育或者军事体能训练都有非常重要的意义。

7参考文献

略。

本文经删减修改文发于中国运动医学杂志，2018年。引用请标注。 返回搜狐，查看更多